РУС ENG  
121096, г. Москва, ул. Василисы Кожиной, д.1, офис 803.6
+7 (495) 74-88-777
info@mda-cro.com

Наши
достижения

Флэш

ТОП1 CRO в России

Medical Development Adgency занимает первое место по количеству проводимых в России локальных клинических исследований эффективности, безопасности и биоэквивалентности. Подробнее...

Главная - Новости - Оригинальные и воспроизведенные биологические лекарственные средства: оценка эквивалентности

Оригинальные и воспроизведенные биологические лекарственные средства: оценка эквивалентности
19.07.2012

img2

Зырянов Сергей Кенсаринович — д.м.н, профессор, кафедра клинической фармакологии Российский национальный исследовательский медицинский университет (РНИМУ) имени Н.И. Пирогова

© С.К. Зырянов, 2012

Белоусов Юрий Борисович — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии лечебного и педиатрического факультетов РНИМУ им. Н.И. Пирогова, член-корреспондент РАМН

© Ю.Б. Белоусов 2012

 

Биологические лекарственные средства давно и достаточно широко используются при лечении различных заболеваний. В начале XX в. появились первые вакцины, бычий инсулин, стрептокиназа и другие препараты. Первый человеческий белок - гормон роста (соматоста-тин), произведенный методом генной инженерии с использованием микроорганизмов (Е. coli), - был получен в 1977 г. и предназначался для детей с его дефицитом; в 1986 г. впервые в клинике для коррекции анемии у больных с хронической почечной недостаточностью был применен эритропоэтин; в 1985-1986 гг. на рынок выведен реком-бинантный интерферон - эффективное средство против вирусных инфекций, в частности хронических гепатитов (его также применяют в онкологии в качестве дополнительной терапии)1.

  На сегодняшний день, по определению ЕМА, к биологическим относят лекарственные средства, активной субстанцией которых является биологическое вещество, полученное или выделенное из биологического источника, в том числе при помощи одного или нескольких перечисленных биотехнологических методов: технология рекомбинантной ДНК; контролируемая экспрессия генов, кодирующих выработку биологически активных белков; методы гибридом и моноклональных антител.

Отнесение лекарственного средства к классу биологических лекарственных средств позволяет врачу сразу понять особенности данного препарата. Итак, биологические лекарственные препараты (например, эритропоэтин, инсулин, колониестимулирующий фактор) - это вещества чаще всего белковой природы с высоким молекулярным весом (в 100 раз и более превышающим вес традиционных химиопрепаратов), вырабатываемые живыми клетками. Несмотря на то что известны и последовательность аминокислот, и продуцирующие их клеточные линии, точный процесс производства известен лишь компании, создавшей данный препарат. Именно структурные свойства молекулы определяют ее биологическую активность и терапевтический эффект, способность вызывать иммунные реакции и сохранять стабильность. Вследствие особенностей структуры молекулы pi сложности процесса производства практически невозможно создать точную копию оригинального препарата.

Сейчас заканчивается срок действия патентов на некоторые инновационные биологические препараты, в связи с чем многие компании проявляют интерес к этому рынку. Однако важно понимать, что производство биологических лекарственных средств уникально, поэтому практически невозможно создать два абсолютно одинаковых банка клеток и в точности воспроизвести технологию получения, очистки активного вещества при создании биоаналога. В связи с этим оригинальные и воспроизведенные биологические препараты могут различаться по биологической активности, эффективности и, что самое важное, иммуногенности. Разные белковые препараты с аналогичным молекулярным составом могут по-разному «повести себя» в организме человека, и замена одного препарата другим может привести к серьезным последствиям для здоровья, например к генерированию патологического иммунного ответа.

Возможны следующие варианты проявления иммуногенности:
генерализованная иммунная реакция (аллергия);
нейтрализация экзогенного протеина (отсутствие или снижение терапевтической эффективности препарата);
нейтрализация эндогенного (собственного) протеина2.

Клинически это может проявляться, например, в потере эффективности интерферона альфа-2 при гепатите, тяжелой тромбоцитопенией при образовании антител к мегакариоцитарному фактору роста, парциальной красноклеточной аплазией при образовании антител как к эндогенному, так и экзогенному эритропоэтину.

Иммуногенность биофармацевтических препаратов может возрастать за счет многих факторов, включая вариации последовательности технологических процессов, гликозилирования, наличия загрязняющих веществ и попадания примесей. Имеют значение и приготовление лекарственных форм, хранение и транспортировка. Поэтому даже если физические, химические и биологические свойства тщательно изучены и описаны, это не гарантирует биоэквивалентности, терапевтической эквивалентности и фармакологической взаимозаменяемости двух биологических препаратов, изготовленных в различных условиях.

Вот почему ЕМЕА, учитывая все особенности производства биологических лекарственных средств, дало следующее определение воспроизведенного биологического лекарственного средства: «Биоаналог - это биологическое лекарственное средство, схожее с оригинальным биологическим лекарственным средством, но не являющееся его дженериком в связи с различиями в исходном сырье и производстве оригинального биологического лекарственного средства и биоаналога»3.

Ряд исследований, проведенных с целью сравнения биологической активности оригинального биологического лекарственного средства и его биоаналогов, подтвердил существование различий в терапевтическом эффекте.

В частности, в одном из исследований сравнивались 11 препаратов эри-тропоэтина (полученных от 8 производителей), представленных на рынках вне ЕС и США, по содержанию активного вещества, активности и изо-формному составу. Биоактивность in vitro колебалась в пределах 71-226%, при этом показатели 5 образцов не соответствовали спецификациям. Среди отклонений в изоформном составе названы: присутствие одной или более дополнительных кислых и/или основных изоформ, а также измененное количественное соотношение различных изоформ. Были выявлены также межсерийные отличия; некоторые продукты не соответствовали собственным спецификациям, то есть производители не обеспечивали адекватного контроля производственных процессов. Количество действующего вещества также не всегда соответствовало заявленному. Как заключили авторы, такие отклонения от заявленных параметров могут иметь важное клиническое значение, поскольку могут привести к передозировке или, наоборот, введению недостаточной дозы4.

В другом исследовании авторы показывают, что продукты эритропоэ-тина производителей вне Европы и США сильно отличаются по составу. Хотя это не обязательно означает, что данные продукты с клинической точки зрения уступают оригинальным препаратам, некоторые из них не соответствуют прилагаемым к ним спецификациям. Такая ситуация указывает как минимум на то, что некоторые производители не достаточно качественно контролируют производственный процесс. Кроме того, содержимое ампул зачастую превышало допустимые показатели по указанной на этикетке активности. Неправильная маркировка может привести к превышению дозировки и вызвать нежелательные клинические последствия.

Проблемы при применении биоаналогов интерферона были выявлены при изучении 4 биоаналогов интерферона бета-1а, зарегистрированных в Латинской Америке и Иране5. Биологическая активность этих биоаналогов in vitro оказалась вариабельной. В двух препаратах было повышено содержание высокомолекулярных агрегатов интерферона и его аддуктов с человеческим сывороточным альбумином. Эти изменения ассоциировались со снижением биологической активности по сравнению с оригинальным препаратом интерферона бета-1а.

Не меньшую проблему представляет собой оценка структурных и функциональных характеристик оригинальных и воспроизведенных низкомолекулярных гепаринов (НМГ). На сегодняшний день убедительно доказана эффективность НМГ в профилактике и лечении венозной тромбоэмболии, острого коронарного синдрома и тромбоэмболии легочной артерии. Необходимость разрешения экономических, научных и этических вопросов, связанных с созданием генерических НМГ, сделала их предметом активного обсуждения крупнейшими организациями, в том числе Международным союзом ангиологов, Североамериканским обществом по тромбозам. Непрекращающиеся дискуссии основываются на том факте, что НМГ представляют собой сложные биологические продукты, состоящие из небольших гомогенных молекул. Генерические эквиваленты НМГ должны соответственно содержать те же активные ингредиенты, а также демонстрировать сходные биологическую активность и фаркмакокинети-ческий/фармакодинамический профиль.

Проблемы в установлении подобия воспроизведенного НМГ начинаются уже на этапе анализа химической структуры.

Как нефракционированный гепарин, так и НМГ, содержат олигосаха-ридные цепочки различной длины. Хотя в последнее время и достигнуты большие успехи в характеристике структуры НМГ благодаря магнитно-резонансной томографии, масс-спектрометрии, реакциям энзиматическо-го расщепления, применение этих методов для изучения сложных смесей олигосахаридных цепей остается затруднительным. В связи с вышеизложенным в статье Европейской Фармакопеи, характеризующей, например, свойства эноксапарина, прямо указывается, что его состав на сегодняшний день еще окончательно не установлен. В частности, до конца не известен состав фракции олигосахаридов, состоящих из более чем 13 Сахаров, однако установлено, что в общей структуре данная фракция составляет около 30%6.

В связи с этим разные препараты НМГ, будучи гетерогенными по своей природе, могут значительно варьировать по получаемым в результате их применения эффектам.

Так, на сегодняшний день установлено, что оригинальный эноксапа-рин и его биоаналоги проявляют разную активность in vitro в отношении ингибирования II и X факторов, а соответственно, и степени выраженности получаемых антитромботических эффектов. Более того, далеко не все биологические функции НМГ объясняются их способностью связываться с антитромбином III и ингибировать II и X факторы. Гепарины, и, в частности, НМГ, могут взаимодействовать с различными белками и факторами роста (в том числе кофактором-II гепарина, фактором тромбоцитов-4 и т.д.). Известно, что микрохимические изменения (в частности, количество сульфатных групп) являются критическими для выраженности аффинности к указанным биологическим веществам.

В результате проведенных клинических исследований, в которых сравнивались свойства оригинального эноксапарина и его биоаналогов, было показано, что разные генерики по-разному расщепляются гепариназой, что свидетельствует о возможных различиях в структуре некоторых олигосахаридов, из которых состоит продукт. Было установлено, что биоаналоги эноксапарина обладали неодинаковой анти-Ха активностью. Различия проявлялись и при изучении других параметров, в частности высвобождении ИТФ, активации тромбииндуцируемого ингибитора фибринолиза".

Итак, существующие в настоящее время на рынке целого ряда стран непатентованные версии НМГ плохо поддаются оценке с позиции эквивалентности их оригиналу. Выявление структурного сходства затрудняется гетерогенностью компонентов олигосахаридов, из которых состоят НМГ. Имеющиеся данные свидетельствуют, что биоаналоги НМГ имеют разный состав фракций, что обусловливает различную чувствительность к действию гепариназы, а также оказывает влияние на взаимодействие с другими биологически активными веществами. 

В 2006 г. в ЕС были утверждены новые требования к регистрации биоаналогов. Чтобы зарегистрировать биоаналог в ЕС, производитель должен провести доклинические, токсикологические, клинические исследования, а также подготовить план по фармаконадзору за Л С после получения разрешения на маркетинг. При этом доклинические исследования включают исследования in vitro (связывание с рецептором, пролиферация клеток) и in vivo (исследование активности на биологических моделях). Токсичность препарата должна быть протестирована с применением многократных доз на животных. На этапе клинических исследований изучаются сравнительная фармакокинетика и фармакодинамика, в течение полугода-года проводится сравнительное двойное слепое исследование эффективности и сравнительное исследование иммуногенности биоаналога с препаратом-оригинатором8.

В отношении изучения эффективности и безопасности биоаналогов НМГ ЕМА утверждено специальное руководство, регулирующее указанные вопросы9. Так, в нем установлено, что программа изучения свойств биоаналога должна включать 1 или 2 (зависит от пути введения) перекрестных исследования на здоровых добровольцах, в которых будут сравниваться фармакодинамические свойства изучаемых лекарственных препаратов (анти-Ха активность, анти-На активность и т.д.). Кроме того, должно быть проведено как минимум одно клиническое рандомизированное, двойное слепое исследование в параллельных группах, целью которого будет являться изучение аититромботической активности изучаемых препаратов при больших ортопедических вмешательствах (например, эндопротези-рование тазобедренного сустава), а также особое внимание должно быть уделено регистрации случаев развития гепарин-индуцированной тромбо-цитопении.

В России на сегодняшний день биоаиалоги регистрируются на основании той же процедуры, которая применяется при регистрации обычных дженериков, а клинические исследования эффективности, безопасности и иммуногенности в дорегистрационном периоде не требуются. Более того, в Законе «Об обращении лекарственных средств» отсутствует само понятие «оригинальное биологическое лекарственное средство» и «воспроизведенное биологическое лекарственное средство».

Соответственно, вопрос применения воспроизведенных биологических лекарственных средств в российском здравоохранении требует немедленного реагирования со стороны государственных регуляторных органов, поскольку сложившаяся на сегодняшний день практика использования биоаналогов в России не позволяет клиницистам быть полностью уверенными в их эффективности и безопасности.

1,2  Хасабов Н.Н., Земскова Н.А. Биологические лекарственные средства и их биоаналоги: определение, вопросы качества, идентичности и безопасности. // Вестник Росздравпадзора. - 2008,-№6.- С. 12-18

3 Article 10 (2) b of Directive EC 2001/83.

4 Schellekens H. Biosimilar epoetin: how similar are they? Eur J. Hosp. Pharm. 2004; 3: 43-7.

5 Meager A., Dolman С., Dilger P., Bird С., Giovannoni G., Schellekens Н., Thorpe R., Wadhwa M. An Assessment of Biological Potency and Molecular Characteristics of Different Innovator and Noninnovator Interferon-Beta Products //J. Interferon. Cytokine Res. 2010. Dec. 7.

6 European Pharmacopoeia 5.3 01/2006: 1097.

7 Adiguzel С., Jeske W.P, Hoppensteadt D. et al. Структурные и функциональные характеристики низкомолекулярных гепаринов в свете разработки руководств по применению генерических продуктов // Clinical and Applied Trombosis/ Hemostasis. - 2009 April. - 15:2.

8 Article 10 (2) b of Directive EC 2001/83 on the Community code relating to medical products for human use.

9 Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing low molecular weight heparins. London, 19 March 2009. ЕМЕА/ CHMP/BMWP/118264/2007.

 

Литература

1. Хасабов Н.Н., Земскова Н.А. Биологические лекарственные средства и их биоаналоги: определение, вопросы качества, идентичности и безопасности // Вестник Росздравнадзора.- 2008.- №6.- С. 12-18.
2. Article 10 (2) b of Directive EC 2001/83.
3. Schellekens H. Biosimilar epoetin: how similar are they? // Eur. J. Hosp. Pharm. 2004; 3: 43-7.
4. Meager A., Dolman C., Dilger P., Bird C., Giovannoni G., Schellekens H„ Thorpe R., Wadhwa M. An Assessment of Biological Potency and Molecular Characteristics of Different Innovator and Noninnovator Interferon-Beta Products. // J. Interferon. Cytokine Res. 2010 Dec 7.
5. European Pharmacopoeia 5.3 01/2006: 1097.
6. Adiguzel C., Jeske W.P., Hoppensteadt D., et al. Structural and functional characterization of low-molecular - weight heparins: impact on the development of guidelines for generic products. // Clinical and Applied Trombosis / Hemostasis, 2009, 15:2, 137-144.
7. Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing low molecular weight heparins. London, 19 March 2009. ЕМЕА/ CHMP/BMWP/118264/2007.

 

Источник: Управление здравоохранением 1/2012(32)

назад...